La construction d’une nouvelle gare a commencé en 1895 et a été ouverte sans préavis le 11 août 1905 (15 juillet selon d’autres sources). À l’époque, la gare s’appelait « Antwerp Central « .
Le terminal en pierre, recouvert d’un grand dôme au-dessus de la salle d’attente, a été conçu par Louis de la Censerie dans un style éclectique, inspiré de la gare de Lucerne. La construction en fer et en verre au-dessus des voies (185 mètres de long et 44 mètres de haut) a été conçue par l’ingénieur Clément van Bogaert. La gare est largement considérée comme l’un des plus beaux exemples d’architecture ferroviaire en Belgique. Le viaduc des voies surélevées menant à la gare est également une œuvre d’art remarquable, conçue par l’architecte anversois Jan van Asperen.
À la fin des années 1950, la gare d’Anvers, ainsi que la gare de Bruxelles-Midi, connaissaient l’un des trafics les plus importants d’Europe, avec 136 trains de passagers par jour dans chaque direction entre Anvers et Bruxelles.
En 1998, un grand projet de reconstruction a été lancé pour transformer ce qui était un terminus en une gare de transit vers le nord et les Pays-Bas, permettant aux trains à grande vitesse de passer de Bruxelles à Amsterdam. Un nouveau tunnel a été creusé entre la station Berchem au sud de la ville et la station Antwerp-Dam au nord. Ce tunnel passe sous la gare centrale sans que les trains doivent changer de direction (alors qu’auparavant, les trains Amsterdam-Bruxelles ne pouvaient que passer par Berchem ou changer de direction à la gare centrale). La gare compte désormais quatre étages et 14 voies.
